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受邀专家

韩如泉教授

首都医科医院

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近年来，一些动物研究陆续报道在大鼠疼痛模型中，给予微克（μg）级别超小剂量纳洛酮，可以减轻阿片类药物所致的痛觉过敏，同时不减弱甚至增强阿片受体激动剂的镇痛效能。如何解读这些研究成果？能否请您简单介绍背后的作用机制？

韩如泉教授：在探讨这些研究结果及作用机制之前，首先我们需要对阿片类药物的作用机制有一定认知。

阿片受体因其在体内广泛分布、功能多样，而且不同的受体在功能上相互作用，药理学作用非常复杂。目前阿片受体种类包括经典的μ、κ、δ，每种阿片受体存在不同亚型，不同亚型的受体被激动剂激活，会产生不同的生物效应。

μ受体分为μ1、μ2两种亚型，μ1受体激动后产生脊髓以上水平的镇痛作用，μ2受体激动后则产生呼吸抑制、恶心呕吐、药物依赖、减少胃肠蠕动、减慢心率等效应。κ、δ受体激动后主要产生脊髓水平镇痛作用、镇静及轻度呼吸抑制、缩瞳作用。

基于以上不同的受体作用机制，阿片类药物会产生不同的镇痛作用及副作用。除了大家熟知的恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒等之外，阿片类药物还会诱发痛觉敏化（OIH），即患者在接受阿片类药物治疗后，对伤害性刺激的敏感性增高，出现异常疼痛或者原先的疼痛加剧，瑞芬太尼诱发OIH的作用更为显著。

纳洛酮为阿片受体拮抗剂，可以竞争性拮抗各类阿片受体，其在小剂量下预防OIH的机制可能为：阻断阿片受体激动剂与兴奋性G蛋白（Gs）偶联的阿片受体的结合。阿片受体具有兴奋性和抑制性双向作用模式，阿片受体偶联G蛋白具有Gs蛋白以及抑制性G蛋白（Gi/Go）。阿片受体激动剂与Gs蛋白偶联的阿片受体结合后，可以促进与疼痛有关的递质释放，产生兴奋作用即OIH。小剂量纳洛酮可特异性阻断引起痛觉过敏的Gs蛋白偶联阿片受体兴奋作用，可抑制cAMP/AC蛋白激酶A的信号转导，促进钾离子通道，对钙离子通道有抑制作用，且不会影响Gi/Go蛋白偶联抑制性阿片受体作用，从而达到镇痛效果。

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基于以上作用机制，麻醉前或术毕给予小剂量阿片受体拮抗剂可能具有哪些临床作用？现有临床研究提示其实际效果如何？

韩如泉教授：在经静脉患者自控镇痛（PCIA）中，小剂量阿片受体拮抗剂可以与阿片类药物配伍使用，以减少各类阿片类药物副作用。

国内外已有麻醉前及手术结束后预防性给予小剂量阿片受体拮抗剂复合阿片类镇痛药，降低阿片镇痛药相关副作用、改善镇痛体验的相关临床研究报道。

有研究报道，麻醉诱导前给予0.25μg/kg剂量的纳美芬可以预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。但相比麻醉前运用，小剂量阿片受体拮抗剂在术后镇痛过程中使用的临床研究更多见。

小剂量纳洛酮、纳美芬配合阿片类药物进行PCIA治疗，可有效提高镇痛质量，不影响阿片类药物的镇痛效能，减少其给药剂量，降低恶心呕吐、瘙痒等不良反应发生率，是一种安全有效的镇痛治疗方案。

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如何评价围术期“小剂量阿片受体拮抗剂＋激动剂”用药思路的可行性？复合用药在围术期镇痛管理中具有哪些优势？

韩如泉教授：综合以上作用机制及现有的临床研究，这样的用药思路是可行的。

十多年前就有这样的用药方法，综合目前发表的临床研究结果及作用机制的基础研究，这样的用药思路是可行的。

复合用药可以减少阿片类药物的使用，从而提高围术期镇痛管理质量。术毕给予可提高苏醒质量，快速解除芬太尼类药物引起的呼吸抑制，促进意识恢复；术后PCIA治疗可以提高镇痛质量，预防痛敏。

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虽已有部分研究对小剂量阿片受体拮抗剂进行了剂量探索，但局限于术式、麻醉方式、个体差异等，结果不具有普适性。对于小剂量阿片受体拮抗剂的药物选择、给药时机以及用法用量，您作何推荐？未来还需进行哪些临床研究？

韩如泉教授：“小剂量”与“大剂量”的区别在于对药物剂量的把握。

“小剂量”与“大剂量”的区别在于对药物剂量的把握。第一，临床中各类人群都有其最合适的用药剂量。患者人群以手术种类、手术方式、年龄、麻醉方法（全麻或椎管内麻醉）等因素进行划分。此外，镇痛管理强调进行个体化管理，因此，麻醉科医生应当针对不同类型的患者人群以及不同程度的术后疼痛进行大样本的临床研究，探寻合适的给药方案。

给药途径

推荐给药途如下：①静脉给药，通过PCIA方式使用，或者在术毕时间断静脉用药；②非静脉途径：通过皮下、肌肉、关节腔内给药。

药物选择

小剂量的纳洛酮和纳美芬均能安全应用于临床，但是纳美芬作为新型阿片受体拮抗剂，可以选择性拮抗μ2受体的副作用，受体亲和力更强，与μ受体的亲和力是纳洛酮的4倍，对κ受体亲和力是纳洛酮的28倍。半衰期10.8±5.2小时，大大降低了因增加剂量导致的不良反应发生率，因此更具优势。针对不同拮抗剂的药物效果和药理特性，也可以开展一些比较研究。

疼痛是研究的基础和临床的重点问题，另外，对于具体的作用机制，还需要进一步研究证实。尽管还有很多问题未明，但是已经证实临床效果之后，再通过临床研究验证，这样反而可以为临床用药提供更多的证据。

往期回顾

李军教授：儿科手术中小剂量阿片受体拮抗剂的临床应用

倪佳博士《探寻更好的镇痛，寻找阿片药物“圣杯”》视频讲课完整版

李洪教授：心脏手术中小剂量阿片受体拮抗剂的临床应用

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