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黄岚 程伟 刘功俭
，医院麻醉科，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室（黄岚、程伟、刘功俭）
国际麻醉学与复苏杂志,,38(12):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..12.
基金项目：无
REVIEWARTICLES
1 阿片受体及其下游机制
阿片类肽简称阿片肽，最早是从阿片（罂粟）中提取的一种生物碱，其能与中枢神经系统或其他系统中的特异性阿片类受体结合，从而产生不同的生物作用。除了有镇痛作用，阿片肽还可通过不同的机制参与中枢和外周的免疫调控。阿片类受体家族包括四种G蛋白耦联受体（μ、δ、κ和σ受体），其中μ受体是主要的阿片受体。不同类型的阿片受体和阿片类物质结合后，受体被活化并进一步激活质膜内侧的G蛋白耦联受体，后者再激活其下游的各种信号因子，继而通过第二信使调节胞膜离子通道和核转录等。电生理研究提示：阿片受体抑制电压门控钙离子通道，激活内向整流钾离子通道，其可以使神经细胞的兴奋性降低，及前膜递质（P物质等）释放降低导致突触后膜超极化，进而阻止痛觉冲动的传导、传递，达到镇痛的效果。阿片类药物介导的细胞外信号相关激酶的激活，可增加花生四烯酸释放和原癌基因c-fos、jun-B的表达上调，降低转录因子激活蛋白-1、NF-κB结合脱氧核糖核酸的能力，这可能与免疫调控息息相关。
中枢神经系统中的神经胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）是具有免疫活性的细胞，阿片类物质和类似物可以直接影响中枢胶质细胞活性。胶质细胞被证实表达阿片受体和toll样受体（toll-likereceptor,TLR），这可能是其与阿片类物质的相互作用结构基础。小胶质细胞和星型胶质细胞已经被证实表达μ、δ和κ等受体，其中对于μ受体的研究比较充分。在体外实验的小胶质细胞中，吗啡影响蛋白激酶Cε-蛋白激酶B-胞外信号调节激酶通路（proteinkinaseCε-proteinkinaseB-extracellularsignal-regulatedkinase，PKCε-Akt-ERK）通路，进而提高TLR4介导的促炎症反应信号来激活μ受体。相反，在中枢神经系统内皮细胞中，吗啡激动μ受体可以减弱TLR4介导的促炎反应。C-C趋化因子配体2，是来源于神经元的炎症因子，吗啡可以作用于μ受体，促进神经元产生C-C趋化因子配体2，进而调节神经免疫应答，具体机制尚需进一步的研究。
2 μ受体对外周免疫细胞的作用
神经内分泌系统与免疫系统有着密切的相互联系。免疫细胞可以通过调节阿片肽，进而调控神经内分泌系统功能，神经系统会释放内生性阿片肽，它们会与免疫细胞的细胞膜上阿片受体结合，进而调控免疫功能。我们将重点综述不同种类免疫细胞和μ受体关系的相关研究。
2.1 T细胞
T细胞是人类细胞免疫的主要细胞，它们通过神经内分泌系统或细胞因子调节其他淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞（naturalkillercell,NK细胞）的活性。阿片类物质的作用之一是调节T辅助细胞平衡，阿片类物质可以诱导IL-4生成，进一步发挥调节炎症反应的作用。芬太尼、美沙酮、苯丁哌胺、β-内啡肽能诱导人类T细胞产生大量的IL-4。相反，吗啡等则显著导致IL-4信使核糖核酸（messengerribonucleicacid,mRNA）和蛋白水平降低。上述差异可能与不同阿片类物质影响T细胞不同亚型的μ受体及其不同下游机制有关，这也可能有助于我们理解阿片类物质潜在性副作用的产生原因。
在慢性非恶性疼痛患者和健康患者中，持续鞘内注射吗啡12个月，患者的外周血T/B细胞中μ受体的mRNA水平上升。联合应用吗啡与布比卡因治疗的患者外周血中，μ受体mRNA增加更为明显，其具体机制尚不清楚。另有研究证实：在长期使用阿片肽患者的炎症组织中，免疫细胞释放内源性阿片肽，进而上调了μ受体。Cornwell等研究了长时间应用吗啡对印度恒河猴外周血中T细胞数量和功能的影响。他发现在长期应用吗啡后，外周血T细胞的数量及Th17细胞活性出现增加，但是，上述现象是否提示长期应用吗啡提高免疫能力，尚需进一步研究。
2.2 B细胞
B细胞通过产生抗体和记忆细胞参与体液免疫,它同样表达μ、δ和κ受体。阿片类物质如吗啡的使用，可以导致T细胞分泌IL-2和IL-6的增加。IL-2可以促进B细胞变异来促进抗体的产生，从而提高体液免疫能力。与脾脏功能类似，μ受体激动剂可以在外周血液系统中上调μ受体诱导的免疫球蛋白M和免疫球蛋白G产生。
服用75mg吗啡缓释剂或注射等效剂量吗啡将抑制脾脏B细胞对细菌中黏多糖刺激的反应性增多。吗啡药物使机体温度下降可能抑制B细胞有丝分裂，继而抑制免疫反应，这种抑制作用仅次于吗啡对于肾上腺素皮质激素的抑制作用。既往文献也证实吗啡等阿片类物质可以影响B细胞的功能，但与巨噬细胞、T细胞与B细胞的参与有关，其具体机制尚有待深入研究。
2.3 NK细胞
NK细胞是专门的细胞毒性的淋巴细胞，是先天性免疫系统的重要组成部分。阿片类物质可以影响NK细胞的作用，但其具体机制尚不明确。
最近的研究表明吗啡可以诱导NK细胞活性的抑制，这种抑制并非阿片肽直接作用于NK细胞引起，这可能与影响了中枢神经系统阿片受体的活化有关。在动物试验中，吗啡可以剂量、时间依赖性地改变NK细胞活性，低剂量吗啡（0.5mg/kg）可以诱导NK细胞的活性增加4倍，高剂量吗啡（1.0、5.0mg/kg）早期是增加NK细胞的活性，而晚期是降低其活性。不同浓度的阿片药物作用于不同的靶点，或同一靶点的内源性反馈调节表达出相反的信号以维持免疫功能稳定，可能是中枢阿片类物质及其作用靶点在调节免疫方面具有双重性的基础。这是否与中枢神经系统中非神经元细胞上阿片受体有关，需要我们下一步深入研究。
2.4 单核细胞/巨噬细胞
在固有免疫系统中，巨噬细胞是抵抗病原体的第一道防线，在病原体的清除过程中，其吞噬与趋化作用非常重要。吗啡已经被证实可以改变人类巨噬细胞的许多功能，包括噬菌作用、抗癌作用、调节一氧化氮（nitricoxide,NO）的释放等，这可能与μ受体的激动密不可分，提示μ受体可以调节宿主抵抗病原体的能力。有研究证实IL-1β、IL-4、IL-6和TNF-α可以参与上调巨噬细胞的μ受体。
动物实验研究表明，阿片肽能抑制免疫球蛋白G的Fc片段受体介导的噬菌作用，阿片类物质对于大鼠腹膜巨噬细胞的这种作用，是通过μ受体和δ-2受体介导的，而不是通过κ受体。在典型的急性期炎性反应中，血液中的单核细胞趋向于受感染的组织中，其在嗜中性白细胞的募集之后转化为巨噬细胞。在长期给予吗啡模拟药物治疗的模型大鼠，人为给予双球肺炎杆菌致呼吸道感染，吗啡可以推迟嗜中性白细胞进入肺泡间隔，表现为在肺组织和最初感染阶段的支气管肺泡灌洗液中嗜中性白细胞的减少。阿片类的内生性配体对巨噬细胞的作用各不相同，β内啡肽和强啡肽可以刺激单核细胞和巨噬细胞释放超氧化物参与氧化杀菌作用，而蛋氨酸脑啡肽（met-enkephalin,MENK）和亮氨酸脑啡肽可以抑制上述作用。
阿片类物质可以剂量依赖性地调节巨噬细胞功能。在利曼原虫感染小鼠模型，吗啡（10-11~10-9mol/L）可以抑制利曼原虫感染,从利曼原虫的无鞭毛体主要在巨噬细胞中寄生繁殖可以推断，低剂量的吗啡抑制利曼原虫感染与巨噬细胞功能增强有关。吗啡（＜10-5mol/L）可以扩大内生性巨噬细胞的寄生性生长。阿片类物质对于单核细胞/巨噬细胞的免疫调节作用复杂，机制不清，仍需要深入研究。
2.5 树突细胞
树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞，Makarenkova等发现树突细胞上存在μ受体的表达，树突状细胞可以被免疫细胞所释放的内源性阿片物质所调控，导致树突状细胞分泌的细胞因子改变，这提示树突状细胞很可能是神经内分泌系统和免疫系统沟通的桥梁。脑啡肽和下游受体的结合可以激活IL-10、抑制IL-12/IL-23，促进树突细胞的成熟及其功能的上调。MENK可以促进树突细胞与CD4T细胞之间的联系，提高其免疫功能。
生理浓度的MENK对多种类型的免疫细胞具有积极的免疫调节作用，如增加树突细胞与CD4T细胞的交流，诱导这些细胞的表型或功能型来增加抗原递呈作用。阿片信号通路促进免疫功能可能与其浓度相关，这与阿片物质抑制免疫功能的传统观念相反，具体尚需深入研究。与神经内分泌系统类似，阿片类物质可以调控树突细胞中的免疫相关信号通路，因此树突细胞的阿片信号通路可能涉及到神经系统与免疫系统的相互作用。
3 非神经元上的μ受体
研究表明中枢神经系统中的非神经元细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞等）上的μ受体为非经典的非立体选择性受体，其广泛参与疼痛、阿片类物质的信息传递。该类受体活化后，可以调控细胞因子、趋化因子、ATP、NO和兴奋性氨基酸等中枢性免疫信号，参与伤害性刺激的传递和应激反应等。
3.1 小胶质细胞
小胶质细胞是神经胶质细胞的一种，其相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统中的第一道也是最主要的一道免疫防线，其可维持神经系统的微环境稳定及正常的免疫监视功能。小胶质细胞被认为在中枢神经系统中最具活性和易变形的细胞，在几分钟内就可以转变成活化状态。小胶质细胞拥有与外周免疫系统极其相似的免疫信号传递和免疫反应系统。当免疫微环境失调时，小胶质细胞表达主要的固有免疫受体，同时也激活像TLRs等反应通路。
TLRs在免疫系统和中枢神经系统中广泛表达，并且在免疫反应中发挥着重要作用。吗啡可以调节TLRs功能，进而抑制小胶质细胞和骨髓来源巨噬细胞的固有免疫系统。在培养鼠大脑小胶质细胞和巨噬细胞中，吗啡可以促进小信使RNA-（miR-）上调，它可以直接靶向NF-κB的p65和肿瘤坏死因子受体相关因子6，来介导吗啡对固有免疫的抑制作用。同时，转录因子激活蛋白-1和环磷腺苷效应元件结合蛋白抑制miR-,而P65直接与miR-刺激物结合，进一步提高miR-的转录。短期大量的吗啡治疗可以通过促进miR-的表达，短暂地上调细胞核与细胞质中P65和磷酸肌醇P65的表达。
但是，长期慢性使用吗啡治疗可以通过抑制p65和TNF受体相关因子6依赖的TLR信号维持miR-的表达。这从侧面表明μ受体对小胶质细胞免疫调控的影响与其使用时程有关。另外，有研究提示吗啡可以增加促炎症因子产生，并通过TLRs活化小胶质细胞。但也有相反报道，在Tlr基因突变的小鼠模型中，发现吗啡对小胶质细胞的活化不是通过TLRs活化的，阿片类药物对于小胶质细胞的活化可能存在其他信号途径（如胆碱酯能或miR-通路），这些信号途径是否参与小胶质细胞的免疫调控，这需要进一步研究。
3.2 星型胶质细胞
星型胶质细胞在神经胶质细胞中数量最多，可以分别与小胶质细胞、神经元接触联系，并介导神经细胞之间的信息交流。在应激刺激下，星型胶质细胞能够改变它们的原始状态，形成活跃的一种促炎反应外形特征状态，增殖和表达诸如细胞因子和趋化因子等促炎因子，继而进一步激活邻近的小胶质细胞和神经元，导致反常性疼痛和神经炎症。有研究证实吗啡通过激动μ阿片受体，降低星型细胞IL-8和巨噬细胞炎性蛋白-1β的表达，增加星型胶质细胞膜受体趋化因子CCR3和CCR5的表达，从而发挥免疫抑制作用。未来的研究将着重于吗啡通过何种免疫机制调节中枢胶质细胞活性等方面。
4 μ受体与肿瘤免疫
固有免疫系统和特异性免疫系统为机体抵抗肿瘤提供了重要的屏障。由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别，并由此激发特异性免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫。在细胞免疫方面，T细胞、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用，肿瘤的体液免疫主要是通过抗肿瘤抗体发挥对肿瘤细胞的破坏效应。阿片类镇痛药广泛应用于肿瘤相关疼痛的治疗，但是大量的研究表明阿片类药物，尤其是吗啡及其衍生物具有免疫抑制作用。吗啡的代谢产物包括吗啡-6-葡糖苷酸、吗啡-3-葡糖苷酸，其中吗啡-6-葡糖苷酸也具有结合μ受体活性。吗啡作为经典的μ受体激动剂，影响免疫系统主要表现在抑制NK细胞的活性、抑制T细胞与B细胞的增殖扩散、抑制抗体的形成和细胞因子的产生，在肿瘤、免疫系统已经破坏的患者，阿片类药物的应用可能产生意料之外的副作用。
有慢性癌性疼痛的患者，应用阿片类药物对免疫稳定性的影响可能不同。在转移癌患者，应用吗啡治疗8d后，未发现任何细胞因子水平的改变，而在具有相似疼痛评分的癌症患者，应用吗啡治疗4周后，淋巴细胞合成和分泌的IL-2明显增加，这提示阿片类药物对于免疫系统影响和使用时程有关。在老龄癌症患者中，阿片类药物对免疫系统的影响也与其使用时程有关，在开始应用吗啡，患者体内吗啡代谢物的水平与血液中免疫球蛋白浓度呈负相关，但在吗啡应用超过一个月的患者血中，却未观察到上述现象。这些研究结果提示短期应用吗啡对肿瘤患者的免疫有抑制作用，但长期服用吗啡则未表现出免疫抑制，这可能与肿瘤患者随着时间的进展，免疫细胞遭受肿瘤细胞的破坏，吗啡对免疫系统的影响也随之降低，但也有文献报道这可能与不同浓度或使用不同治疗周期的吗啡有关，比如高浓度的吗啡（μmol/L）产生细胞毒性作用导致细胞凋亡，而低浓度的吗啡（μmol/L）似乎没有使IL-1β和TLR4的mRNA释放，具体需要进一步研究。
阿片类物质与不同的免疫细胞上μ受体结合可能产生不同的作用，一方面它帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视，另一方面它可以阻止肿瘤的生长。动物实验证实：在肿瘤表现出侵袭性之前应用吗啡不会影响肿瘤的进展；在肿瘤有侵袭性表现后使用，增加μ受体的表达可以促进肿瘤的转移，降低动物的生存率。这可能与肿瘤细胞分泌某种因子与μ受体结合，而μ受体分布广泛，由此促进了肿瘤的转移，具体的机制还需进一步研究。
有研究表明肺癌患者肿瘤组织中的μ受体的表达比邻近正常组织有显著提高，μ受体在肿瘤组织中高表达提示：阿片类药物可能影响肿瘤的发病以及阿片受体拮抗剂可以成为肿瘤治疗的新靶点。在离体和在体实验中，MENK可以抑制肿瘤生长，增加携瘤小鼠的存活率,其可能机制与MENK上调CD8T细胞的百分比、增加γ-干扰素的分泌、诱导肿瘤细胞毒性作用等有关。另有研究表明在长期系统性吗啡治疗肿瘤疼痛之后，脊髓侧索中神经胶质细胞的数量增多，这也侧面提示肿瘤患者的中枢神经系统中的阿片受体增多，但其是否参与阻止肿瘤的生长或协助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视尚不清楚。对中枢免疫细胞上阿片受体的研究，可能成为肿瘤免疫研究的热点。
5 结 论
阿片物质对于免疫系统及免疫细胞存在不同的作用，并非所有的阿片类药物都有相似的免疫作用，其具体与中枢神经递质、免疫因子等有关。阿片物质对免疫系统的影响和使用时程有关,选择合适的阿片类药物类型和恰当的治疗时程将是未来阿片类药物治疗相关研究的重点之一。
总之，阿片物质、μ受体对免疫系统、神经系统及内分泌系统调节存在多变性。中枢非神经元细胞的阿片受体与外周免疫细胞的阿片受体之间可能存在相互作用。如何利用阿片类物质的免疫调节作用来优化设计新型阿片类药物，并且用于癌痛治疗及肿瘤免疫调节等临床治疗将成为转化医学研究的新热点。
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